2025年6月16日

国立研究开发法人国立精神神经医疗研究中心( NCNP )

发现分解脂肪的新机制

从改善肥胖糖尿病，期待应用于痴呆症预防

国立研究开发法人国立精神神经医疗研究中心( NCNP )神经研究所疾病研究第四部的株田智弘室长、酒井了平研究员等的研究小组发现了分解脂肪的细胞内的新机制，用老鼠显示其作用可以改善肥胖和胰岛素抵抗性。

本研究表明，细胞内溶酶体１)的膜中存在的蛋白质LAMP2B，明确了具有促进脂肪滴(储存细胞内堆积的中性脂肪等的结构)分解的作用。 溶酶体是指在细胞内分解不需要的物质的类似“分解装置”的结构。 为了调查这个作用，研究小组使用了给老鼠喂高脂肪食物，引起肥胖等代谢异常的实验。 野生型小鼠引起了肥胖、胰岛素抵抗、脂肪组织的炎症等异常，而大量制造(过度表达) LAMP2B的小鼠，这种异常得到了很大的抑制。

这个发现可能会导致开发针对肥胖和糖尿病的新的治疗方法和预防方法。 另外，近年来已知中年期肥胖是以阿尔茨海默病为首的痴呆症的风险因子，这次的成果也有望对痴呆症的预防做出贡献。

本研究成果于2025年6月11日(日本时间)刊登在在线综合学术杂志《Cell Reports》上。

研究背景

近年来，肥胖等生活习惯病患者数量有所增加。 肥胖是指细胞内滴有中性脂肪等脂肪３)而引起的，增加了2型糖尿病、脑梗塞、痴呆症、癌症等各种疾病的风险，这一点已为人所知。 因此，弄清楚脂肪在细胞内是如何处理分解的很重要。

作为分解脂肪的结构，迄今为止主要知道两种路径。 一个是细胞质中的分解，另一个是巨噬细胞引起的分解。 除此之外，最近，在哺乳类肝脏的细胞中，溶酶体直接摄取脂肪滴并分解“微噬菌体”４)”的结构被报告了。 然而，连接溶酶体和脂肪滴的分子机制和调控蛋白尚不清楚。 因此，本研究小组着眼于溶酶体膜蛋白LAMP2B，旨在阐明脂质分解控制的新分子机制。

研究概述

本研究明确了溶酶体膜直接吸入脂肪滴的“微噬菌体”的分子机制及病理生理学意义。

具体来说，表明了过度表达LAMP2B蛋白质可以促进细胞内的脂质分解。 该效应依赖于溶酶体内的脂解酶( LIPA )，表明LAMP2B参与了溶酶体降解系统。 另外，LAMP2B的细胞质区域和脂肪滴的磷脂单层膜的膜成分磷脂酸的结合对促进脂质分解很重要，LAMP2B被认为起着桥梁的作用。

此外，通过使用光-电子相关显微镜的观察，首次成功捕捉到了脂肪滴直接进入溶酶体内的情况(图1 )。 确认了抑制LAMP2B蛋白质的表达会阻碍脂肪滴进入溶酶体，结果抑制了脂质分解。

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图1 :光-电子相关显微镜揭示脂肪滴的微观自噬２) (微观噬菌体) (从本文中修饰引用)

在使用老鼠的实验中，我们观察到了LAMP2B的过度表达，通过高脂肪饮食抑制脂质蓄积，改善胰岛素抵抗，以及脂肪组织的炎症抑制(图2 )。 此外，肝脏的脂质分析表明，三酰甘油的水解得到了促进。

这些结果表明，LAMP2B通过促进脂肪滴的分解，抑制脂质的过度堆积，起着调节脂质代谢平衡的重要作用。

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图2:LAMP2B过度表达可抑制高脂饮食引起的脂质蓄积(引用自本文改变)

今后的展望

我们希望这次的研究成果将成为开发针对肥胖及相关疾病的新治疗方法的重要基础。 特别是由肥胖引起慢性炎症和由此引起的细胞因子风暴５)的控制也有可能性。 细胞因子风暴不仅在炎症性疾病中，在传染病和癌症中也是病情进展的关键因素，因此，此次发现有望应用于广泛的疾病。

而且，肥胖和随着年龄的增长而发生的痴呆症之间的关联也是众所周知的。 本研究明确的LAMP2B促进脂肪滴分解的机制，可能有助于抑制肥胖引起的炎症介质，实现脑内脂质代谢的正常化。 我们认为，这也与中年期肥胖被认为是风险因素的以阿尔茨海默病为首的痴呆症的预防有关。

今后，验证以LAMP2B为靶点的治疗方法，不仅对肥胖和代谢综合征，而且对炎症性疾病、感染症、甚至痴呆症等神经疾病有什么样的效果是很重要的。

术语说明

1 )溶酶体:细胞内存在的细胞器之一。 含有丰富的水解酶，具有分解细胞内不再需要的生物高分子(蛋白质、核酸、脂质等)的作用。

2 )微自噬:是通过溶酶体膜的塌陷直接摄取细胞质的分区和细胞器，并对溶酶体内摄取的物质进行分解的机制。 与通常的自噬细胞(巨噬细胞)不同，其特征是选择性处理细胞内的特定区域。

3 )脂滴:细胞内存在的小器官之一。 蓄积细胞内存在的脂质(主要是三酰甘油胆固醇酯)，作为细胞的能量仓库发挥作用。 在肥胖状态下，白色脂肪细胞等脂肪滴过度肥大。

4 )微噬菌体:溶酶体直接吸入脂肪滴并在其内部进行降解的现象。 与传统的自噬不同，它是脂肪滴特殊的降解途径。

5 )细胞因子风暴:免疫系统过度激活，分泌大量细胞因子(免疫信号转导物质)，引起全身性炎症反应的现象。 成为重症化的感染症和自身免疫疾病的一个原因，有时会导致内脏器官障碍和死亡。

原着论文信息

论文名称: the lysosomal membrane protein lamp2b mediates microlipophagy to target obesity-related disorders

作者名称: Ryohei Sakai，Shu Aizawa，Hyeon-Cheol Lee-Okada，Katsunori Hase，Hiromi Fujita，Hisae Kikuchi，Yukiko U. Inoue，takakau Takehiko Yokomizo、Tadafumi Hashimoto、Keiji Wada、Tatsuo Mano、Ikuko Koyama-Honda、Tomohiro Kabuta

刊登杂志: Cell Reports

doi:10.1016/j.cel rep.2025.115829

・https://doi.org/10.1016/j.cel rep.2025.115829

研究经费

本研究结果主要是在以下日本学术振兴会科学研究费补助金的支持下进行的。

基础研究( b ) 23K24089 /新学术领域研究19H05710 /挑战性萌芽研究15K14483 /

特别研究员奖励费20J00363 /年轻人研究24K18376

参考链接

神经研究所

https://www.ncnp.go.jp/neuroscience /

疾病研究第四部分

https://www.ncnp.go.jp/nin/guide/R4 /

咨询

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国立研究开发法人国立精神神经医疗研究中心

神经研究所疾病研究第四部室长

株田智弘

TEL: 042-346-1715

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